תרופות פסיכוטרופיות בהריון: סקירה עדכנית

האישה ההרה הסובלת מדיכאון, לרוב גם חשה בושה ואשמה ומתקשה לפנות לכן לקבלת עזרה.רוב הנשים לא זקוקות לטיפול  תרופתי,וגם עזרה סביבתית ,תמיכתית ,ופסיכותרפיה יכולים להועיל ברוב המקרים.

ג.י. בת 38 נשואה +1 ,עו”ד, חיה בקנדה מזה 10 שנים ומטופלת בוולבוטרין 300 מ”ג בשנתיים האחרונות, בעקבות דיכאון לאחר לידה.
לפני כ6 חודשים הגיעה ג.י. עם משפחתה לארץ ופנתה להתייעצות כשהיא בשבוע ה6 להריון.
לג .י. לא היו דילמות לגבי נטילת תרופה בהריון, היא חששה יותר מהדיכאון שזכור לה כחוויה קשה. הוולבוטרין היא תרופה הנמצאת בשימוש שכיח בארה”ב ובקנדה ורמת הסיכון בנטילתה במהלך ההיריון, זהה לרמת הסיכון של שאר התרופות מקבוצת הssri/snri והיא אפילו נמצאת בקטגוריה B (רוב התרופות הן בקטגוריהC) בטבלת רמת דרוג הטרטוגניות לפי הFDA.
מינון התרופה הורד ל150 מ”ג בשליש הראשון להריון ובשליש השני (שבוע ה14) הועלה שוב המינון ל300 מ”ג.
ג.י. חשה בטוב ודאגותיה במהלך ההיריון היו סביב נושא ההנקה, היות והוולבורין אינו מומלץ לשימוש בהנקה עקב המצאות אחוז יחסית גבוה שלו ושל המטבוליטים שלו בחלב אם (2-5%).
האפשרות של החלפת תרופה במהלך ההיריון לתרופה שניתן לקחת במהלך הנקה, אינה מומלצת גם היא, עקב סיכון להחמרה במצבה של ג.י במהלך השינוי.
ג.י. מייצגת אישה הנמצאת בטיפול תרופתי נוגד דיכאון בהריון והדילמות המתעוררות סביב הסיכונים הקיימים הן בנטילת התרופה, הן בהחלפת התרופה והן בנושא ההנקה.

האישה ההרה הסובלת מדיכאון, לרוב גם חשה בושה ואשמה ומתקשה לפנות לכן לקבלת עזרה. רוב הנשים לא זקוקות לטיפול תרופתי וגם עזרה סביבתית, תמיכתית ופסיכותרפיה יכולים להועיל ברוב המקרים.
הדילמה של נטילת תרופות נוגדות דיכאון במהלך ההיריון היא גדולה, האינפורמציה לא רבה ולא ברורה, כשגם הרופאים לא תמיד אחידים בדעתם.
התרופות נגד דיכאון עוברות את השליה בתהליך של דיפוזיה ויכולות להשפיע על העובר באחת מ3 הדרכים הבאות:
השפעה על מבנה האברים (בשליש הראשון להריון).
השפעה התנהגותית לטווח ארוך.
סימפטומים בתינוק שנולד (בלקיחת התרופות ע”י האם סמוך ללידה)
תרופות נוגדות דיכאון מקבוצת הSSR/ SNRI בהריון
התרופות מקבוצת ה SSRI הופצו לראשונה לשוק האמריקאי ב1988 כשפרוזק הייתה התרופה הראשונה מתוך קבוצה זו. בהמשך נוצרו תרופות אחרות השייכות לקבוצה זו (סיפרמיל, סרוקסט, סיפרלקס) ובהמשך גם קבוצות נוספות SNRI (ונלפקסין,סימבלטה) ותרופות חדישות כמו וולבוטרין, רמרון מקבוצות אחרות.
לפני 2005 לא הייתה עדות לכך שנוגדי הדיכאון מקבוצות אלו גרמו לעליה במומים בעובר מעל ל1-3% סיכון נורמטיבי למומים באוכלוסיה הכללית.
ב2005 ו2006 חברת התרופות GSK פרסמה דו”ח על ממצאים של עלית מומים קרדיאליים בעוברים לאמהות שנטלו SEROXATE בשליש הראשון להריון (2/100 ביחס ל1/100). סוג הבעיה הקרדיאלית לא דווח ויכול להיות היה, שמדובר בבעיה קלה שהסתדרה מעצמה.
ב2006 הFDA והACOG הוציאו הזהרות ביחס לשימוש בתרופה בהריון.
אזהרות אלו גרמו לבלבול רב ולאינפורמציה סותרת בין אמצעי התקשורת הרבים וגם בין הרופאים, ביחס לשימוש בכלל בתרופות נוגדות דיכאון בהריון.
מחקר פרוספקטיבי שנעשה לאחר פרסום ההודעות, ע”י MOTHERRISK על 1100 נשים שנטלו סרוקסט בשליש הראשון להריון, לא גילה עליה בשכיחות למומים קרדיאליים בשימוש בסרוקסט.
אחד מהמחקרים הגדולים שבוצעו ע”י מרכז זה כלל 928 נשים שנטלו תרופות נוגדות דיכאון שונות בשליש הראשון להריון.
מחקר זה שכלל אוכלוסיה גדולה למדי, לא מצא עליה בשכיחות מומים קרדיאליים או אחרים בנטילת תרופות נוגדות דיכאון.

יחד עם זאת, אנו עדים בשנים האחרונות לאינפורמציה רבה ביחס לשימוש בתרופות מקבוצת הSSRI ובעיקר לseroxate עם אזהרות לגבי עליה בתופעות של יתר לחץ תוך ריאתי, מומים קרדיאליים ותופעות גמילה למיניהם.
האינפורמציה בנושא היא לא רבה אך יחד עם זאת לעיתים סותרת ומבלבלת. העיתונות האמריקאית ובעיקר עיתונות לנשים, עוסקת בכך רבות.
התרופות נוגדות דיכאון הנמצאות כיום בשימוש הן לרוב מקבוצת הSSRI/SNRI
ונמצאות בקטגוריה C בדרוג רמת הטרטוגניות לפי הFDA .

רוב העבודות שפורסמו, פורסמו לגבי LUSTRAL ולגבי PROSAC. לאחרונה מתרבות העבודות הנוגעות גם לתרופות כמו סיפרמיל, סיפרלקס, וולבוטרין, סימבלטה ולנפסקסין.
העיקרון המנחה טיפול באישה הרה הנוטלת תרופה נוגדת דיכאון הוא, להמשיך עם אותה תרופה ולא לשנות, גם אם אין מספיק דיווח על מידת בטיחותה, היות והחלפת תרופה באחרת יכול כשלעצמו לגרום להחמרה במצבה.
במידה והאישה מתכננת הריון וניתן לשקול החלפת תרופה, עדיף להחליף לתרופה שיש עליה יותר אינפורמציה.
המינון הטיפולי יכול להיות מופחת בשליש הראשון להריון, רק במידה ומצבה הקליני של האישה מאפשר זאת.
המלצה נוספת,שקיבלה אישור ממחקרו האחרון של פרו’פ אור-נויב2008, היא לביצוע אקו לב עוברי בחודש החמישי להריון.

ברצוני להתייחס לשני אספקטים נוספים חשובים בטיפול באישה הנוטלת תרופות נוגדות דיכאון במהלך ההיריון:

1. אופן קבלת ההחלטה על היחס בין סיכון לתועלת בטיפול בתרופות נוגדות דיכאון באישה ההרה.
2.  מה אנחנו יודעים על התופעות הקליניות הצפויות לתינוק לאחר חשיפתו לתרופות נוגדות דיכאון ברחם.

סיכון תועלת: אופן קבלת ההחלטות
האישה ובן זוגה אמורים לקבל יחד אינפורמציה ברורה לגבי האבחנה, הסיכון של דיכאון נוסף בהריון (במידה והיו אפיזודות בעבר) הסיכון של חזרת דיכאון במידה ולא יהיה טיפול תרופתי, אופציות טיפוליות נוספות לא תרופתיות.
הסיכון לדיכאון חוזר (במידה והאישה חוותה דיכאונות בעבר) ללא טיפול תרופתי הוא גבוה ומדובר על חזרה לרוב אחרי 21 שבועות, כשטיפול פסיכולוגי יכול לדחות את החזרה לאחרי 54 שבועות.
נשים לא מודעות לעובדה שדיכאון לא מטופל בהריון משפיע לרעה על התפתחות העובר. סטרס של האם בהריון קשור עם משקל לידה נמוך ובעיות בהתפתחות. עדיין רוב המידע קיים מבעלי חיים וידוע על הקשר בין סטרס בהריון לבין הפלות, גודל עובר קטן, חוסר חמצן, משקל נמוך, לחץ דם נמוך בילודים. במחקר על חולדות נמצא קשר בין סטרס בהריון לבין הפרעות בהתפתחות וביכולת למידה בגורים.
המידע הבא החשוב הוא לגבי מידת הטוקסיות של התרופות נוגדות דיכאון בהריון:
אין עליה במוות תוך רחמי לאור שימוש בתרופות נוגדות דיכאון, לא עליה במומים מולדים ביחס לנשים שלא נוטלות תרופות, לא שינוי בהתפתחות ובמשקל התוך רחמי.

התחום שעליו אין עדיין מספיק ידע הוא ההשפעות ארוכות הטווח על ההתפתחות העצבית וההשלכות על ההתנהגות.
לאחר הבאת כל האינפורמציה, האישה ובן זוגה שוקלים את הנתונים באופן אינדיווידואלי: לדוגמה, יש נשים אשר לא מוכנות לקחת שום סיכון על השפעת התרופה על התינוק ומוכנות לקחת סיכון של דיכאון לאורך ההיריון ולהפך.
קבלת החלטה לגבי מה מסוכן יותר, הוא תהליך לא פשוט ומורכב מנתונים אובייקטיבים וסובייקטיביים.
החשיבות הרבה בתהליך זה הוא בידיעה ,ששום החלטה אינה נטולת סיכונים: לא בהחלטה על אי נטילת תרופה ולא בהחלטה על כן נטילת התרופה.

תופעות קליניות בעובר לאחר חשיפתו לתרופות נוגדות דיכאון ברחם.
תופעות לוואי, הרעלה ואו גמילה בתינוקות הנולדים לאמהות שנטלו תרופות נוגדות דיכאון, הם נושא מורכב ועדיין נלמד.
במבוגרים הנוטלים תרופות נוגדות דיכאון, ידוע על שתי תופעות עיקריות אשר מהן ניתן להקיש לגבי התינוקות:

1. הרעלת סרוטונין, המתאפיינת ב3 אלמנטים עיקריים: תופעות מנטליות (כמו אי-שקט, בלבול, חרדה), תופעות אוטונומיות (כמו שלשולים, טקיקרדיה, דיספנאה) תופעות נוירולוגיות (כמו רעד, צמרמורת, נוקשות).
2. תופעות גמילה: יהיו לאחר הפסקה של נטילת התרופות יופיעו בימים הראשונים ובממוצע ימשכו כ10 ימים. מדובר לרוב ב: בחילות, הקאות, חרדה מוגברת, אי שקט, הפרעות שינה.

ואכן בחלק מהתינוקות הנולדים לאמהות שנטלו תרופות נוגדות דיכאון ניתן לאבחן סימפטומים המתאימים להרעלה סרוטונרגית או לתופעות גמילה.
עבודה שפורסמה ב journal of clinical psychopharmacology june 2008, מדווחת על אחוז גבוה יותר של סימפטומים הקשורים להרעלת סרוטונין מאשר סימפטומים הקשורים לתופעות גמילה בתינוקות. היות והמחקר נעשה בבית החולים, יכול להיות שתופעות גמילה הופיעו רק לאחר השחרור של התינוק לביתו.

ומה לגבי תרופות אנטי פסיכוטיות והריון?
נשים החולות בסכיזופרניה ונשים הסובלות ממחלה בפולארית (מניה–דפרסיה) מטופלות בתרופות אנטי פסיכוטיות וזקוקות לטיפול באופן קבוע, היות ומדובר במחלות כרוניות.
בין 1-2% מהאוכלוסייה סובלת ממחלת הסכיזופרניה. רוב ההריונות של נשים הלוקות במחלה, הם לא מתוכננים ולא רצויים. הריונות אלו הם בסיכון גבוה עקב תזונה לקויה, שימוש באלכוהול וסיגריות, שימוש בתרופות לא מבוקרות.
בנשים עם סכיזופרניה היו יותר לידות מוקדמות, משקל ילוד נמוך ומדד אפגר נמוך.
בין 1-5% מהאוכלוסייה סובלת ממחלה בפולארית. גם בנשים הסובלות ממחלה זו נצפה שיעור גבוה של לידות מוקדמות ומוות תוך רחמי, קשור במידה רבה לשימוש בתרופות שונות ולהזנחה רפואית.
בשתי המחלות הכרוניות יש חשיבות רבה לשמירת מצב נפשי מאוזן במהלך ההיריון, הן להריון עצמו והן לסיכון של תופעות פסיכוטיות לאחר לידה.
המצב האידיאלי בטיפול הוא לשמור על בריאותה של האם ולמנוע מהעובר תופעות טוקסיות.המידע הקיים, קיים אך ורק מאוסף של מקרים מדווחים, היות וכמובן לא ניתן לקיים מחקרים שבהם אישה הרה תתנדב ליטול תרופה מסוימת.
ברור שממצאים אילו הם מוגבלים ולא מספקים .
העבודה הנוכחית פורסמה במאי 2009 (journal of psychiatric practice ) נעשתה ע”יA.Einarson,RBoscovic
Motheriks –Program ,hospital for sick hospital children/Canada
מדובר באחד המרכזים הגדולים בעולם המקבלים אינפורמציה לגבי שימוש של תרופות פסיכוטרופיות בהריון ומידת הטרטוגניות שלהם.
אתייחס למספר תרופות המוכרות לנו בשימוש בארץ:

1. קבוצת התרופות האנטיפסיכוטיות השייכת לדור הראשון הקימות כ40 שנה ומנגנון פעולתם הוא ע”י חסימת רצפטורים של D2. לרגקטיל מוכר גם בשימוש נגד הקאות, בקבוצה של 250 נשים שטופלו בגלל הקאות בהריון וטופלו בשליש הראשון להריון במינון נמוך, לא נצפה עליה במומים אצל תינוקות לאמהות שנטלו את התרופה בהריון.
   במינון גבוה יותר, בחולות פסיכיאטריות כן נצפו תופעות גמילה בתינוקות.
   הלידול עבודה אחרונה שנעשתה על 215 נשים שנטלו את התרופה בהריון, לא מצאה עליה במומים ביחס לקבוצת ביקורת.
   הלידול היא התרופה הנלמדת ביותר והבטוחה יותר והמומלצת לשימוש בהריון.
   פרפנן עבודה אחרונה נעשתה על 63 נשים שנטלו את התרופה בשליש הראשון להריון ו166 נשים בשלב כלשהו בהריון. לא נימצא עליה באחוז המומים ביחס לקבוצת ביקורת.
2. קבוצת התרופות השייכת לדור השני שפותחו מאוחר יותר, עקב הרצון למצוא תרופות עם פחות תופעות לוואי ביחס לדור הראשון.
   תרופות אלו מאופיינות ע”י חסימה לא קבועה של D2  וכתוצאה מכך פחות תופעות פרקינסוניות ועלית פרולקטין. כתוצאה מכך, תרופות אלו משמשות היום כבחירה ראשונה לטיפול בתופעות פסיכוטיות.
   המידע על השימוש בתרופות אלו בהריון הוא לא רב כשהדיווח האחרון של McKenna et al (journal of clin.psychiatry 2005) לא מצביע על שינוי במומים גדולים בין קבוצת האמהות שנטלה תרופות לאילו שלא, אבל כן מצביע על משקל ילוד נמוך יותר ועל אחוז גבוה יותר של הפלות.
   נשים הנוטלות תרופות אנטיפסיכוטיות מהדור השני נוטות לעלות יותר במשקל בשליש הראשון להריון והן בסיכון גבוה יותר לפתח תסמונת מטבולית. תופעה שהיא כשלעצמה גורם סיכון לאם ולעובר.
   קלוזפין הוא הראשון מקבוצה זו שיצא לשוק. לא נמצאו עד היום עדויות למומים בתינוקות לאמהות שנטלו את התרופה.
   ריספרידל מספר המקרים הידוע עד היום הוא קטן. מהמעט שידוע, לא ידוע על מומים.
   זיפרקסה גם כאן, מספר הדיווחים הוא לא רב וממה שידוע, לא נצפתה עלייה במומים.
3. תרופות מייצבות מצב –רוח.
   תרופות הניתנות לנשים עם מחלה ביפולרית ולעיתים לנשים עם דיכאון עמיד.
   בקבוצה זו נכללת התרופה הוותיקה ליתיום, ותרופות אנטי אפילפטיות: טגרטול, למיקטל, חומצה ולפרואית, לרגקטיל.
   הסיכון בהפסקת טיפול בנשים ביפולריות במיצבי מצב רוח הוא גדול (עד 85%  בנשים שהפסיקו טיפול, לעומת 35% נשים שהמשיכו טיפול לחזרת המחלה). כך שהחשיבה על סיכון היא לאו דווקא בשימוש בתרופה, כמו בסיכון של חזרת המחלה.
   ליתיום הראה עליה פי 10 במומים קרדילים (epstein’s anomaly). חומצה ולפרואית, לרגקטיל וטגרטול הראו שכיחות גבוהה של neural tube defects. הדיווחים עד עתה עודדו בעיקר את השימוש בלמיקטל כתרופה הפחות מסוכנת בהריון, כשאופציה נוספת היא איזון ע”י תרופות אנטיפסיכוטיות.
   מאמר שהתפרסם בnew England journal of medicine באפריל 2009, הראה קשר בין שימוש בvalproic ac בהריון במינון שאינו גורם למומים מולדים בעובר, לבין הפרעות קוגניטיביות שנמדדו בגיל 3. לאור זאת תרופה זו אינה מומלצת לנשים בהריון כקו ראשון.

• הפסקת תרופות ואו מעבר לתרופות מהדור הראשון יכולה לגרום לתופעות גמילה ואו לתופעות פסיכוטיות המסכנות את האם והעובר.
• תופעות קליניות שכיחות בתינוק שנחשף ברחם לתרופות אנטיפסיכוטיות הן בעיקר:תופעות אקסטראפירמידליות (לחשיפה לדור הראשון) אין דיווחים על תופעות לאחר שימוש בדור השני.
• לגבי תרופות נוגדות חרדה מקבוצת הבנזודיאזפינים :הנטיה היא לחשוב שמדובר בתרופה “קלה “. הממצאים מראים על פי 2 יותר בעיות שלorofacila claft .כך שבמקרה של חרדות עדיף לתת SSRI או טיפול התנהגותי קוגניטיבי.

אין ספק שנשים החולות במחלות כרוניות זקוקות לטיפול קבוע גם בהריון.
חשוב שוב להעלות את נושא הסיכון תועלת לפני האישה ובן זוגה וכשדנים במחלות כרוניות האופציה להפסקת טיפול לא קיימת, עקב הסבירות הרבה של חזרת המצב הפסיכוטי והחמרה במצבה של האם ושל העובר.

References